本期文章

模擬活細胞

撰文/柯維特(Markus W. Covert)翻譯/涂可欣    

重點提要

■能夠模擬細胞內每個基因和分子的電腦模型,將會澈底改變我們了解、研究和設計生物系統的方式。

■我們於2013年為一個常見的細菌建立了全細胞模型,雖然尚不完備,卻已導引出一些新發現。

■現在科學家正在建立更複雜生物的模型,他們的長期目標是模擬人類細胞和器官,且具有可比擬實物的細節。

2008年的情人節,當我輕鬆騎著腳踏車下班回家時,腦海內浮現了一個重要的靈感。我一邊騎著腳踏車,一邊想著已在我研究領域發展10多年、讓我深思已久的問題:電腦程式是否可用來模擬生命?這種模型應包含所有讓生命運作、奇妙神秘又複雜到令人抓狂的生物化學機制。

即使是粗略簡單的活細胞電腦模型,都是有用的工具。生物研究人員在投入時間和經費進行真正的實驗之前,可以先用模型測試他們的想法。例如藥物研發人員可以用它來篩選對細菌抑制能力最強的分子,加速新抗生素的開發;而包括我在內的生物工程學家,也可選殖並剪接虛擬微生物的基因,來設計具有特別性狀的菌株,像是感染特定病毒後會發出螢光,或能從石油中萃取氫氣的細菌,卻不需面對改變真正微生物會有的風險。未來當我們學會設計精密度足以模擬人類活細胞的模型時,這些工具將會改變醫學研究的方式,研究人員則能進行目前因為無法培養而進行不了的人類細胞研究。

然而細胞內的化學反應和物理關聯盤根錯節,在沒有辦法釐清活細胞運作所需的機制之前,那些嘗試就像是白日夢。我和其他實驗室的研究人員都曾遭遇阻礙,有些甚至已澈底失敗。

然而在校園裡踩著腳踏車的那個冬夜,我想著最近拍攝單一細胞照片和影片的工作,突然靈光一閃,腦中浮現了一個建立具有真實功能模型的方法:我們可以選擇已知最簡單的單細胞微生物:生殖道黴漿菌(Mycoplasma genitalium),用單一細菌來建立模型。把模擬生物限制於一個細胞,可以簡化問題。原則上,我們可納入我們所有的細胞生物學知識,從而解開雙股螺旋DNA的每一個階梯:把每一個DNA訊息轉錄成RNA、用RNA指令來合成每個酵素和其他種類的蛋白質,還有這些分子和其他眾多分子之間的交互作用,以上種種活動全都是為了讓細胞生長、分裂成兩個子細胞。這個模型幾乎全用第一原理計算的程式來建立單細胞的整個生命歷程。

由於過去我們在收集細胞的行為資料時,獲得的皆為群體數據,使我們總是想嘗試模擬整群細胞,而非單一細胞。然而生物科技和電腦資訊科技日新月異,現在單細胞研究變得容易多了,我意識到如今我們可以採用既有的工具來嘗試不同的方法。

各種主意在我腦海盤旋,一回到家,我立刻寫下模擬模型的計畫。第二天早上,就從微生物許多獨特的機制,選取了幾個來開始編寫程式。不到一星期,我已完成幾個模組原型,每套模組程式都代表了特定的細胞機制,這些模組輸出的結果看起來相當接近真實的情況。

我把這些程式展示給幾位生物學家看,他們大多覺得我瘋了,但我覺得我觸及了一些重要的東西。我有兩名勇敢又傑出的研究生:卡爾(Jonathan R. Karr)和山格維(Jayodita C. Sanghvi),他們看到這個方法的潛力,願意和我一起進行這個計畫。

要完成模型,意味著我們必須建立幾十個這樣的模組,瀏覽將近1000篇生物化學數據的科學文獻,利用那些數值來限制並調整數千個參數,像是酵素與它目標分子的結合緊密度,或是讀取DNA的蛋白質多常會相碰撞而脫離雙股螺旋。我懷疑即使有最認真的同事和研究生的幫助,這項計畫仍需要數年,但我有預感,最後應該會成功。我們無法確知結果,唯有放手一搏!


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