本期文章

越衛生乾淨越不會生病?!氣喘與環境微生物的研究—淺談「衛生假說」

長庚大學博士後研究員/郭永斌.新生醫專講師、台灣大學護理研究所博士生/盧幸馡    

微生物與過敏疾病



雖然目前對氣喘等過敏性疾病的成因尚未完全清楚,但臨床上發現環境微生物與人類過敏性疾病的發生有強烈的相關性存在:



1.「生產方式」會影響新生兒罹患過敏性疾病的危險性:



以剖腹產(caesarean section)出生的小孩產生過敏性疾病的危險性大於經產道自然生產的小孩。科學家們推測這是因為經產道自然出生的小孩會比剖腹產小孩接觸到母親產道中更多種類的細菌。



2.在嬰幼兒時期不當使用抗生素,會增加其罹患氣喘的機會:



若嬰幼兒在周歲前曾服用抗生素來醫治非呼吸道感染疾病,則其在7歲前患有氣喘的機會較未曾服用抗生素者大。科學家們推測這是因為抗生素的不當使用會使嬰幼兒腸道內的菌叢生態失去平衡。



3.在有飼養寵物的家庭中長大的小孩,其罹患氣喘的危險性較低:



嬰幼兒未滿周歲前,若家中有養狗者,則患氣喘的機率會比沒有養狗者來得小。科學家們推測這是因為狗兒會給家中帶來細菌,家中沒有養狗,則幼兒接受細菌的機會就會減少。



4.人體共生菌能保護兒童免於產生氣喘:



人體古老的共生菌幽門螺旋桿菌(Helico-bacter pylori)對人體生理健康有重要影響。科學家們推測這是因為幽門螺旋桿菌能藉由活化調節T細胞(regulatory T cells,一種具有抑制過敏與自體免疫功能的免疫細胞),而保護人體免於產生過敏疾病。



5.環境微生物暴露愈高,氣喘危險性愈低:



《新英格蘭醫學》期刊在2011年發表2項研究報告指出,生活在農場的小孩,其住家環境中有較多農場特有的細菌及黴菌,如果環境中的微生物多樣性越大,則小孩罹患氣喘的危險性愈低。與不住在農場附近的小孩相比較,生長在農場的小孩得氣喘的危險性大大降低了51%。



免疫力會受到飲食習慣、身體狀態(肥胖)、藥物、壓力及環境清潔程度(微生物的接觸)甚至是生活形態(西化、久坐少運動的工作型態)等因素所影響。



從以上觀察可以得知:接觸環境微生物對嬰幼兒發展正常免疫系統是重要的。在嬰幼兒時期(尤其是滿周歲以前)與較多樣化的微生物接觸,有助於孩童免疫系統的成熟,其長大後罹患過敏性疾病的危險性則會大大降低。



然而究竟環境中的微生物是如何影響人體免疫系統的成熟過程呢?又是如何導致過敏性疾病產生呢?



「衛生假說」(hygiene hypothesis)



英國David P. Strachan教授在1989年研究過敏的流行病學時發現,生長在大家庭(家庭成員多)的孩子花粉熱(hay fever,過敏性鼻炎)及濕疹(eczema,過敏性皮膚炎)之罹患率低於獨生子女。



對此現象Strachan教授提出一個假說:「在大家庭中長大的小孩,雖然有較多的機會與家庭中的兄弟姊妹們相互傳染細菌而生病,但這些疾病另一方面卻又能產生保護力,能減少其於日後罹患過敏性疾病的機會。所以當現代小孩在年紀小的時候,因為對環境與個人衛生的要求提升,使其暴露於環境微生物的機會減少,以致於其免疫系統接受不到足夠環境微生物的刺激,因而無法對環境中的過敏原發展出適當的耐受性(immune tolerance),這可能是小孩生長環境愈乾淨,但罹患過敏性疾病卻反而愈增加的原因。」



另一項有關過敏性疾病與環境微生物間的相關性研究,則是德國的流行病學家Erika von Mutius博士在1990年代末期針對「空氣污染對氣喘影響的研究」。她的研究結果發現:環境汙染較嚴重的東德兒童發生過敏性疾病與氣喘的比例,遠比生活在較清潔環境中的西德兒童少。



Mutius博士分析後表示:兒童時期若能接觸更多的其他小孩或動物,則有機會暴露於更多樣化的環境微生物,這些小孩的免疫系統將會發展出對這些環境過敏原更具有耐受性。



雖然截至目前為止氣喘的成因尚未完全明瞭,但這兩個重要的研究報告有共同的發現:在小時候如果與環境微生物的接觸暴露不足,則人體免疫系統成熟過程會受影響,使得小孩長大後罹患過敏性疾病的機會增加。這套理論就是著名的「衛生假說(hygiene hypothesis)」。



然而,為什麼不衛生的生活環境反而可以防止過敏性疾病的產生呢?「衛生假說」的理論基礎在於,藉由與環境微生物及人體共生菌的接觸,能刺激免疫細胞上的許多受體,促進並調節人體免疫系統成熟,有助於第一型與第二型輔助性T細胞的平衡發展。



儘管研究人員發現過敏性疾病與環境微生物的暴露有關,此理論也部分解釋了為何愈現代化與西式化的國家,其過敏性疾病人口數不減反增的現象,但到底是何種類細菌與過敏性疾病有關?什麼時間?多少的微生物暴露量(種類)最適當?則皆尚未有定論。



過敏性疾病/氣喘之免疫機轉



人體免疫系統中的淋巴球可區分成2大族群,免疫系統是人體對抗外來致病原(菌)的主要防禦機制,當人體免疫系統察覺有外來物入侵時,會激發體內的免疫細胞產生抗體以摧毀病原(菌)。免疫系統中負責抗體製造的血球細胞就稱為B淋巴球細胞(簡稱B細胞),而另一群負責調節免疫系統運作的血球細胞則稱為T淋巴球細胞(簡稱T細胞)。其中依照功能不同,T細胞又可細分成第一型輔助性T細胞(Th1 cell)與第二型輔助性T細胞(Th2 cell)。



Th1細胞活化後會分泌如干擾素γ(IFN-γ)、介白素二(IL-2)及淋巴毒素(如TNF-β)等細胞激素,具有刺激巨噬細胞活化,產生細胞媒介性免疫反應(cell-mediated immunity)的生理功能,在對抗細胞內病原與自體免疫疾病方面扮演重要角色。



人體某些慢性發炎性免疫疾病,如多發性硬化症、第一型糖尿病以及風濕性關節炎等,就是因Th1細胞過度反應而導致。



相對的,Th2細胞是參與發炎、過敏反應與對抗細胞外寄生蟲入侵的重要免疫細胞,其活化後會分泌如介白素4、5、6、10及13(IL-4、5、6、10、13)等細胞激素,具有活化嗜酸性白血球(eosio-phil)、主細胞、促使肝細胞產生急性期蛋白(發炎蛋白)以及激發體內各類抗體產生等的功能,在對抗寄生蟲感染、發炎及過敏反應上扮演決定性的角色。



在正常狀態下,人體內這2種輔助性T細胞會相互調節並互相拮抗,以保持免疫系統的平衡穩定。如果體內的Th1細胞活性過高就會引起自體免疫疾病;相反的,若Th2細胞的活性過高,就會引發過敏疾病。剛出生的新生兒其胃腸道中是呈現無菌的狀態,且以Th2細胞性免疫反應為主,但隨者周遭環境如懷孕期母親所攝取的食物類型、產道中微生物菌落種類、被餵食之食物種類(母奶或配方奶)等刺激的影響,新生兒在滿周歲左右,其腸道內的Th2細胞性免疫反應會慢慢減少,並轉變成以Th1細胞性免疫反應為主的形態。



研究發現,幼年時期若能多接觸環境微生物,會誘導體內與對抗感染相關的Th1細胞變得活躍,同時抑制了與過敏有關的Th2細胞。反之,如果幼兒在這段時間缺乏微生物的刺激,則會干擾從Th2轉換成以Th1細胞性免疫反應的過程,因而過敏相關的Th2細胞持續反應過度,造成免疫耐受性失衡的現象,導致產生所謂的「過敏體質」。



共生菌(Symbionts)與人體免疫力



一樣米養百樣人,同樣的,細菌也有「好菌」與「壞菌」之分。人體共生微生物與人體健康之間的關係愈來越受重視,美國國家衛生研究院(NIH)從2007年開始進行人體代謝組計畫(Human Micro-biome Project),目標之一就是解碼人體腸內微生物的菌相。



隨著對微生物學知識的增加,據估計與人體共生的細菌種類至少有上千種以上且總數量超過10兆。而人類腸道內共約有400種以上的菌種存在,這些腸內微生物不僅能協助人體消化食物,提供營養促進人體健康,在調節人體免疫力上更扮演了相當關鍵的角色。



舉例而言:有些腸道益生菌(Probiotics)如乳酸桿菌(Lactobacillus)或比菲德氏菌(Bifidobacterium,或稱雙歧桿菌)等,已被證明能藉由(1)生產有機酸(乳酸)使腸酸鹼值(pH值)下降,(2)和其他病菌競爭養份與生存空間,(3)產生抗菌物質,(4)提昇宿主對病菌的免疫反應〔腸道細菌菌體不但能透過腸壁的淋巴結組織(Peyer,s patches)活化淋巴系統,另一方面,也能藉由刺激腸細胞分泌介白素8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF)等細胞激素來活化巨噬細胞〕等方式,來促進「益菌」生長並抑制「病菌」的生長。一旦腸道內的菌相失去平衡(例如在使用抗生素之後),就會造成人體的不適。



過與不及──「衛生假說」的矛盾



雖然「衛生假說」對過敏性疾病的成因,提供了有很多重要的線索,但對「氣喘」的而言,卻相對不那麼明確肯定。事實上,一些研究已經顯示,「衛生假說」所認為能預防過敏性疾病產生的因素,反而可能卻是造成非過敏性氣喘產生的元兇。例如,幼年時期的呼吸道感染,雖然可能有助於預防日後氣喘的發生,但實際上它也可能是引發氣喘的重要危險因子。



舉例而言,若根據「衛生假設說」推論,感染會帶來保護作用,故高感染率應該會伴隨低氣喘發生率。但最近公衛流行病學的研究發現,生活在環境公共衛生條件相對較差的拉丁美洲兒童,其罹患感染性疾病的比率較高,但其氣喘發生率卻遠比生活在衛生條件相對較佳的西歐兒童要來得高。



此外,一項跨國的研究顯示,在衛生條件相似的歐洲國家之間,其氣喘發生率卻大不相同。這些結果顯示,導致氣喘產生的原因除了「環境衛生」條件之外,還有其他更重要的因素存在。


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